Ai u mor peng nga Sulltan Murati dhe luftoi për Perandorinë Otomane si gjeneral deri në vitin 1443, vit në të cilin u largua gjatë një beteje, duke u rikthyer në Krujë. Në vitin 1444 ai mblodhi të gjithë princërit shqiptarë në Lidhjen e Lezhës, ku u vendos unanimisht të luftohej për marrjen në zotërim të trojeve shqiptare kundër perandorisë otomane.
Në krye të ushtrisë shqiptare, pas fitores së parë kundër otomanëve në betejën e Torviollit, Skënderbeu do të korrte 22 fitore të mëdha kundër Perandorisë osmane, në vitet e luftës në krye të ushtrisë së vet, që kishte si kryeqendër Krujën.Heroi ynë kombëtar do të njihej për luftën e tij të paepur në një vend kyç mes lindjes dhe perëndimit. Ai do të njihej si besnik i mbretit të Napolit në traktatin e Gaetës, ku mbështeti mbretin Ferdinand të Napolit në luftën civile të viteve 1460–1461. Në vitin 1463 ishte komandant i forcave të kryqëzatës së Papa Piut II, ndërsa vdis më 17 janarin e 1468, në moshën 63-vjeçare.
Gjergj Kastriot Skënderbeu konsiderohet nga shumë vende të Evropës Perëndimore si heroi që pengoi Perandorinë otomane të pushtonte Perëndimin e Evropës dhe si modeli i rezistencës së krishterë ndaj otomanëve myslimanë.
